[Презентация] Боковой амиотрофический склероз

БАС – неизлечимая нейродегенерация мотонейронов

(03) (01) (02) Итоговая схема Генетика, мутации приводят к гибели мотонейрона Этиология Этиология болезни двигательного нейрона включает генетическую предрасположенность с наличием микродефектов в ключевых генах SOD1, C9orf72, TARDBP, создающих уязвимый метаболический фон. Накопление соматических мутаций вследствие воздействия окислительного стресса и эксайтотоксичности также играет роль. Критическим фактором является нарушение РНК-метаболизма, приводящее к фатальному сбою сплайсинга РНК. Патогенетический каскад TDP-43 теряет функциональность и накапливается в цитоплазме

Хроматолиз и атрофия сомы Агрегаты TDP-43 Патологии нейронов Сфероиды (аксональные розетки) В аксонах, подвергающихся дегенерации, видны вздутия — аксональные сфероиды Патологические белковые агрегаты Реактивный астроглиоз (глиоз) На месте погибших нейронов наблюдается интенсивная пролиферация астроцитов Глиоз и сфероиды

(01) Эксайтотоксический триггер глутамат поступает от афферентных нейронов к телу и дендритам мотонейрона, вызывая нарушение функции GLT-1 (EAAT2), что приводит к избыточной концентрации глутамата и постоянной деполяризации мембраны, а также патологическому трансмембранному току ионов кальция. Избыток кальция активирует кальпаины – семейство кальций-зависимых протеаз, вызывающих деградацию цитоскелета, состоящего из нейрофиламентов и микротрубочек, являющихся структурной основой аксона. Блокада аксоплазматического трафика вследствие дезорганизации микротрубочек препятствует движению моторных белков, нарушая антероградный поток, при котором митохондрии и синаптические белки доставляются к терминали, и ретроградный поток, обеспечивающий транспорт трофических факторов к соме. Полная остановка везикулярного транспорта является результатом этих процессов. Метаболическое истощение, известное как аксонопатия dying-back, характеризуется дефицитом АТФ в дистальных отделах аксона, наиболее удаленных от тела нейрона, что приводит к их отмиранию. Этот процесс приобретает ретроградный характер, постепенно разрушая аксон и приводя его к сжатию по направлению к телу нейрона. Эксайтотоксический триггер глутамат вызывает избыточную деполяризацию мембраны и патологический трансмембранный ток кальция, активируя кальпаины и приводя к деградации цитоскелета аксона. Блокада микротрубочек нарушает транспорт белков и трофических факторов, останавливая везикулярный транспорт. Дефицит АТФ и белковых субстратов в дистальных отделах аксона приводит к их отмиранию с последующим ретроградным разрушением аксона.

(03) (01) (02) Клинический дебют при бульбарном повреждении Бульбарный дебют включает дизартрию, дисфагию, псевдобульбарный синдром Общая информация о БАС БАС — это орфанное прогрессирующее заболевание с мировой заболеваемостью около 2–3 случаев на 100 000 населения в год и превалированием мужчин (соотношение 1,5:1), дебютирующее преимущественно в возрасте 50–70 лет Клинический дебют при спинальном повреждении Спинальный дебют характеризуется слабостью и атрофией конечностей